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罗梅洛的《生化危机》剧本比安德森版有更多游戏的怪物，有些在原作的戏份不多，但在这里却变成恐怖的死亡威胁，其中之一就是在古宅恣意生长的突变植物“42号样本”。离开鲨鱼区后，STARS兵分两路躲避无所不在的肉食藤蔓，并在途中与游戏里的巨蛇及猎人怪陷入苦战（剧本设计的猎人怪跟游戏不太一样，有着昆虫、爬虫与人类的综合特征）。此时幸存者只剩下八人，包括本来在三代游戏才有戏份的驾驶员布莱德（Brad Vickers）。
就在STARS几乎无路可逃的当下，马可仕的女友艾妲王从猎人怪的利爪下救了所有幸存者。剧本里的艾妲与游戏设定落差甚大。她只是普通的病毒研究员，而非将所有人玩弄于鼓掌间的商业间谍。此外，她认为自己必须为病毒外泄事件负责，也做好同归于尽的心理准备，后来在吉儿的劝说下才决定与大家一起离开。
很明显的，罗梅洛当时不知道艾妲在系列游戏的真正任务，只采用她刚登场时自称的假身份。另一方面，开发T病毒的约翰在剧本里被写成一位研究成果遭不法滥用的善良科学家，这与前传游戏《生化危机0》的邪恶反派形象可说南辕北辙。
众人进入实验室后，威斯卡才透露他的真正意图。原来他并非要寻找解药，而是要将保护伞的秘密武器“暴君”的实验数据占为己有。厌倦总是为高层善后的威斯卡打算向公司勒索大笔封口费，因此他违抗保护伞华府支部的命令，不打算引爆设施来消灭证据。吉儿也开始犹豫，究竟是要服从威斯卡，还是支持克里斯炸毁实验室的建议。
萝西与巴利加入威斯卡的阵营，克里斯、吉儿、蕾贝卡与队员佛洛斯特（Forest Speyer，罗梅洛希望威廉达佛饰演这位戏份不多的游戏角色）则企图夺取威斯卡的引爆器。此时，被鲨鱼咬伤的布莱德变成活尸，暴君也开始解冻苏醒。威斯卡在一片混乱中与暴君被困在实验室，他枪杀巴利以争取脱逃时间，但还是被暴君斩首。其他人凭着所剩不多的弹药与乌鸦及猎人怪对抗，萝西则牺牲自己帮助大家逃走。
原来在三代游戏才被生物兵器“Nemesis-T”灭口的布莱德，在电影就提早退场。
没想到紧追在后的暴君在引爆装置启动前就逃出实验室。克里斯用吉儿提供的重型武器成功击杀暴君（剧本的暴君有着一颗外露的犀牛心脏，跟游戏一样是它的致命弱点），并发送引爆信号。实验室与拉昆市在同时被炸得粉碎，消灭所有可能扩散的病毒痕迹。讽刺的是，在剧本的最后一幕，仍有几只逃过一劫的感染者在城市的残骸中游走，为故事留下不安的黑暗伏笔。